In Okami HD I giocatori controllano Amaterasu, la dea giapponese del sole, nella forma del leggendario lupo bianco Shiranui, in missione per battere Orochi, demone a otto teste e mostro tirannico, responsabile di aver trasformato il mondo in un deserto in rovina.

I giocatori dovranno utilizzare le abilità magiche di Amaterasu e il suo arsenale di oggetti, attacchi e tecniche Celestial Brush per riportare la terra di Nippon alla sua antica gloria, piena di vita e colore. Lungo il percorso, Amaterasu sarà chiamata ad aiutare personaggi eccentrici e affascinanti e sconfiggere orde brutali di nemici per liberare la terra dalla maledizione di Orochi.

I giocatori potranno scegliere di giocare nell’attuale formato Widescreen oppure in 4:3, come nella versione originale. Anche le schermate di caricamento interattive presenti nel gioco originale faranno ritorno, permettendo ai giocatori di guadagnare artigli di demone aggiuntivi con cui potranno acquistare gli oggetti disponibili.